多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是影响非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）化疗效果的主要原因。大量研究表明，多药耐药机制是多因素作用、多基因改变的复杂过程。近年来，除经典的耐药途径外，细胞凋亡抑制与多药耐药的关系日益受到重视。本实验选取了113例未经治疗的NSCLC病例，用原位杂交法检测MDR1和MRPmRNA的表达，SP免疫组化法检测3种凋亡相关蛋白（survivin、bcl2和bax）的表达，旨在观察NSCLC中多药耐药与细胞凋亡的关系并进一步探讨多药耐药产生的其他机制。
NSCLC原发性耐药是治疗中的棘手问题，其产生涉及多种复杂过程。MDR1和MRP编码的膜糖蛋白介导的药物外排泵是传统的耐药机制。细胞凋亡抑制参与多药耐药形成是近年来研究的热点问题。许多抗肿瘤药物是细胞凋亡的诱导剂，其效应可能主要是触发了肿瘤细胞程序化死亡通路。凋亡有可能是大多数化疗药物作用的最终共同途径，肿瘤细胞的耐药可能是细胞凋亡的抑制。survivin是目前所知的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中最小的成员，也是迄今发现的最强的凋亡抑制因子之一。研究发现，survivin普遍表达于大多数肿瘤细胞，但在成人组织一般不表达或低表达。在有丝分裂中，survivin特异地结合caspase3和caspase7，直接抑制后两者的活性，阻断细胞的凋亡过程。Olie等用survivin的反义寡核苷酸导入肺腺癌A549细胞中，封闭survivin基因的表达，发现肺癌细胞对化疗药物诱导的细胞凋亡敏感性增加。Joseph等报道，survivin能降低肺癌细胞对化疗的敏感性。在胰腺癌、白血病和卵巢癌等恶性肿瘤中也证实survivin的高表达与肿瘤细胞的耐药有关。本组NSCLC中survivin的阳性率为79.6%，并与MDR1 mRNA的表达之间呈显著正相关，提示survivin高表达可能是NSCLC患者对初次化疗不敏感的原因之一。从分子水平分析，survivin基因位于染色体17q25，MDR1基因位于染色体7q21，两基因位点并不一致，推测在肿瘤细胞内，二者之间可能存在转录活化的协同诱导机制，促使这两个基因产物共同表达。
bcl2和bax属于同一基因家族，在细胞凋亡通路上起正负调节作用，二者的比率被认为是调节凋亡易感性的重要因素。有研究发现bcl2蛋白过表达参与NSCLC中MDR形成。可能由于肿瘤细胞中bcl2蛋白表达量增加，导致凋亡阻断作用过强，因此抑制了药物诱导的细胞凋亡，同时也降低了细胞对化疗药物的敏感性。本组NSCLC中bcl2蛋白表达率为59.3%，且其表达与MRP mRNA表达呈正向关系，显示bcl2可能是通过介导MRP mRNA的高表达，成为参与NSCLC原发耐药的重要因素之一，二者之间具体的调节机制仍有待于深入研究。bax通过抑制bcl2而致细胞凋亡，其是否与肺癌耐药有关仍有不同看法。本研究中bax与MDR1 mRNA、MRP mRNA表达无关，推测bax可能不是影响NSCLC原发耐药的因素。本文结果还提示，MDR1mRNA和MRPmRNA在不同组织学类型、分化程度、TNM分期和淋巴结转移状态的NSCLC中的表达差异无显著性，但survivin和bax的表达与肿瘤分化程度有关，bcl2与组织学类型有关，检测它们的表达，对判断肿瘤的发展及其转归有一定的价值。
NSCLC原发性多药耐药的形成机制是一个复杂的体系。本研究结果显示，凋亡抑制蛋白survivin的高表达和bcl2的过表达可能是导致NSCLC原发耐药的重要因素，检测survivin和bcl2的阳性率对临床逆转 NSCLC多药耐药性具有一定指导意义。
>>>推荐阅读：
